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   乍一看，肠道微生物群在人体免疫系统反应中发挥着重要作用，这似乎很奇怪。然而，考虑到绝大多数的免疫细胞（高达70%~80%）定期在肠道中活动，这就一点也不奇怪了。在肠道这个身体巨大的“交通枢纽”中，免疫细胞直接与外界接触，接触到肠道微生物惊人的基因多样性。肠道微生物组由数万亿个主要是细菌的细胞组成，在日常生活中帮助消化以及合成维生素和其他营养物质，同时排出代谢产物。流动的免疫细胞确保“好的”微生物和人体细胞在入侵者被根除的同时得到耐受。

   虽然分子细节还远未被完全了解，但很明显，拥有健康的肠道微生物组可以确保T细胞广泛地针对抗原，并被激活成细胞毒性CD8⁺ T细胞，从而浸润并攻击肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂（CPI）疗法的进展表明，有时，当细胞毒性T细胞反应的检查点或刹车被移除时，即使是转移性肿瘤也可以缩小和控制。然而，肿瘤学家沮丧地发现，通常只有不到30%~40%的患者对CPI疗法有反应。

   现在，研究表明，当联合CPI疗法（如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4免疫疗法）时，一个健康的、多样化的肠道微生物组会使患者有更好的反应。弄清楚是哪些微生物或是哪些代谢物或产品正在塑造这些免疫反应，已经成为该领域研究人员之间的一项竞争。但这些“微生物管理者”希望能找到推动患者肠道微生物群的方法，以激活他们的抗癌T细胞，将更多的患者转化为CPI应答者。

   “有大量文献表明肠道菌群在校准系统免疫反应中发挥作用。”明尼苏达大学微生物菌群治疗项目主任Alexander Khoruts表示。他是最早使用粪便微生物群移植（FMTs）治疗复发性艰难梭状芽孢杆菌感染患者的胃肠病学家之一。

 

揭示肠道与癌症之间的联系

 

   2013年，位于法国维勒瑞夫的古斯塔夫•鲁西癌症学院的Laurence Zitvogel和她的团队得出结论，与具有完整肠道微生物群的小鼠相比，肠道微生物群缺失或耗尽的小鼠对化疗的免疫反应较弱。

   这是一个如此新颖的想法，但它立即引发了质疑。位于马萨诸塞州剑桥市的Vedanta 生物科学公司首席执行官Bernat Olle回忆起当时的想法：“我不知道自己是否相信这一点。”癌症一直被认为是一种基因组和累积突变的疾病，“但是，我们现在知道，癌症也是一种涉及无效免疫反应的疾病”。

   Zitvogel团队2015年的工作说服了Olle并开启了这一领域。当他们用伊匹单抗（ipilimumab）治疗小鼠肉瘤时，发现CPI可以控制具有正常肠道微生物群的无病原体小鼠的肿瘤，但不能控制没有肠道微生物群的无菌小鼠的肿瘤。关键是，将有益菌种转移回这些小鼠体内可以恢复CPI的抗癌活性。

   Vedanta的科学创始人之一兼日本理化学研究所综合医学科学中心团队领导人Kenya Honda，发现细胞毒性CD8⁺T细胞的诱导发生于肠道中，并且其取决于微生物组的存在。

   “显然，我对Zitvogel最初的发现的第一反应是那是错误的。”Olle说。他回忆说，就在10年前，我们曾认为免疫系统的功能是区分自身与非自身。但Olle认为现在它的作用应该更为广泛——它进行分类，快速决定该攻击谁和耐受谁。“也许免疫系统更像是人体内的园丁，决定哪些杂草必须拔除，哪些可以留在草坪上。”

   自Zitvogel团队最初发现以来，许多研究表明，接受广泛的且已知会减少肠道微生物群的抗生素治疗的患者，对CPI的反应不佳，对疫苗的适应性免疫反应较差。

   肠道微生物群影响T细胞并进而影响癌症免疫治疗的潜在机制之一，是通过大量可充当免疫调节信号的肠道代谢物。“T细胞可以从肠道细菌中得到培养，然后每天多次循环到身体的其他部位。”Olle说，“肠道内发生的事情会影响整个免疫系统。”

 

微生物和T细胞之间的“黑匣子”

 

   微生物及其代谢物、T细胞和其他免疫细胞之间的这些相互作用究竟是如何展开的，在很大程度上仍然是一个谜。

   “某些细菌的存在会影响活化的细胞毒性CD8⁺ T细胞的平衡。”位于亚利桑那州弗拉格斯塔夫的转化基因组学研究所微生物基因组科学家Sarah Highlander指出。

   但研究人员仍然需要确定哪些有益细菌必须存在，以及它们如何在分子层面开启T细胞。Highlander和她的合作者、希望之城癌症中心的肿瘤学家Sumanta Pal对接受抗PD-1 CPI治疗的患者的肠道微生物群进行了纵向跟踪。

   他们发现，与无反应者相比，对CPI有反应的转移性肾细胞癌患者具有更多样化的肠道微生物多样性，尤其是嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度增加。

   在Pal看来，肠道上皮细胞通过分泌炎性细胞因子对邻近的某些微生物做出反应，进而影响T细胞的活化，这也是Olle对这个过程的设想。Vedanta已经证明，它的共生菌群必须是活的，从而产生代谢物和信号才能有效。

   但是在这个过程中有很多步骤的机制是未知的：微生物是直接还是间接地向T细胞发出信号？微生物组还会影响其他类型的T细胞（辅助T细胞、调控T细胞）吗？一旦T细胞在肠道中被完全激活，它们如何找到进入和浸润肿瘤的途径？

   Khoruts解释称，在肠道微生物产生的物质和被激活的T细胞数量之间存在几个“黑匣子”的原因之一，是从人类患者身上提取这些T细胞并对其进行研究是极其困难的。

   另一阵营的研究人员将这一理论进一步推进，他们认为在肠道中发现的大量微生物产物中，有些可能会模拟肿瘤抗原，更直接地产生一种肿瘤定向的T细胞群。

   位于法国巴黎的Enterome公司首席科学官Christophe Bonny表示：“我们相信肠道是T细胞的储存器，它可以识别模拟肿瘤抗原的细菌抗原。”

 

基于肠道微生物组的药物

 

   如今，开发和测试基于肠道微生物群的方法的竞赛开始了，这些方法旨在将癌症患者转变为CPI应答者。

   “这就是‘圣杯’。”Highlander说，“以药丸形式添加一些细菌，把患者变成一个好的CPI应答者。”她预测，可能会有许多成功的产品可以实现这一目标。“我们从人类肠道微生物组项目中了解到，人们可以拥有非常不同的肠道微生物组群落，但它们在功能上是相同的。”

   她参与测试了CBM588（一种丁酸梭菌的结晶形式）与CPI治疗的联合疗法。这种细菌会产生丁酸盐，这是一种短链脂肪酸，被认为可以促进某些双歧杆菌的生长，而双歧杆菌是在应答者的肠道微生物群中发现的一种。

   Vedanta生物科学公司基于Honda的研究成果开发出了VE800，这是一种纯化的、冻干的11种细菌菌株的混合物，可以激活产生干扰素-γ的细胞毒性T细胞。它正在与CPI nivolumab联合用于晚期结直肠癌、胃癌和黑色素瘤患者的试验中。在试验期间，Vedanta公司计划对患者的粪便样本进行测序，以观察VE800菌株是否以及在何种程度上在肠道中定殖。

   位于马萨诸塞州剑桥市的Seres Therapeutics公司正在测试另一种细菌联合候选药物SER-401，用于与nivolumab联合治疗转移性黑色素瘤。SER-401含有从健康人类捐赠者粪便中分离和纯化的菌株，患者将在8周内每天服用，从CPI疗程之前开始并继续服用。Seres公司执行副总裁兼首席科学官Matthew Henn表示，该药物的设计基于与位于得克萨斯州休斯敦的MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo的合作，该合作揭示了与CPI反应相关的菌株的关键特征，包括来自瘤胃菌科家族的细菌。

   Khoruts和肠道微生物群治疗项目正在测试一种名为MTP101的“FMT药丸”配方，与CPI durvalumab相结合用于治疗非小细胞肺癌。与Vedanta和Seres候选药物相比，MTP101是从健康供体粪便中纯化并冷冻干燥的完整微生物组。

   Khoruts承认，像他这样使用类似FMT的全微生物组药片的试验，应该与其他已经缩小到少数几种菌株的方法同时进行。“我们可以从彼此的数据中学习。”Khoruts说。

   位于奥罗拉的科罗拉多大学安舒茨医学院的医学肿瘤学家Ryan Weight指出，胶囊化的细菌混合物是否真的会在癌症患者的肠道中定殖是一个悬而未决的问题。这对其他类型的患者来说也是如此——尚未证明“FMT药丸”产品能定殖在人类肠道中，而且艰难梭菌感染患者的FMT究竟随着时间的推移如何改变其肠道菌群仍然是有争议的。

   “所有这些都属于医生尚未使用的治疗方法。”Khoruts表示，评估这些药物的配方、剂量、在体内的命运和药效学，是药理学的一个全新领域。

   Khoruts指出，这些方法与使用FMTs治疗艰难梭菌患者非常不同，因为这些患者的原生微生物几乎被强力抗生素消灭了，这就好比期待一块被除草剂和化肥破坏的土地能长出健康的庄稼一样。癌症患者通常仍然拥有自己原生的、完整的肠道微生物群，这更像是一个成熟的大草原，肿瘤学家正试图在那里播种一些有益物种。

 

挖掘肠道微生物群中的抗原

 

   Enterome正在基于肿瘤抗原模拟的想法采取一种完全不同的方法。最近，该公司及其合作者公布了对8000多人肠道微生物群进行测序的2000万个基因，代表了4600多种微生物。

   为了从2000万种细菌产品中筛选出可能唤醒患者CPI免疫应答的产品，Enterome在数据集上运行了几个生物信息学过滤器，以获得一个包含2万种蛋白质的“短名单”。这些小的分泌分子类似于细胞因子、趋化因子或激素，可能与人类细胞受体相互作用。

   接下来，Enterome在这些细菌多肽中寻找类似于特定肿瘤抗原的分子，如在胶质母细胞瘤中特异表达的IL-13Rα2。Enterome把三种细菌抗原放入其疫苗产品EO2401中，希望唤醒识别这些抗原的T细胞。

   在测试中，胶质母细胞瘤患者在CPI疗程的前几个月每3周接种一次疫苗。“如果我们是正确的，我们的目标是看到这些微生物抗原的记忆T细胞群。”Bonny表示，“所以我们预计很快会有结果。”

 

潜在陷阱中的希望

 

   过去五年这一领域的工作表明，肿瘤学家“需要关注这种复杂的相互作用是如何在治疗患者中发挥作用的”，Weight指出。在他的实践中，这意味着建议患者在开始CPI治疗前的6~8周内不要服用抗生素。而且令人惊讶的是，他还建议患者在这个阶段不要服用非处方益生菌。根据Weight的说法，没有证据表明益生菌能提高CPI疗法的疗效。事实上，这些经过高度选择的菌株可能会破坏患者肠道的天然微生物群，而这种微生物群可以起到保护作用。

   Pal还提醒道，研究人员需要更好地了解肠道微生物群是如何影响免疫治疗的。“在我们为患者提供强化阿克曼菌的产品之前，需要知道阿克曼菌确实是一个关键因素。” 

   在这个极其复杂的领域里，研究人员还有很多问题需要回答。

   “免疫肿瘤学是癌症研究的一个巨大突破。”Khoruts指出美国前总统吉米•卡特因为CPI疗法而活了下来。他表示，微生物群—肿瘤学领域还处于非常早期的阶段，有许多不同的想法需要探讨，有许多备选方案需要进行测试。“即使在最好的情况下，也只有40%的患者对CPI有反应，我们还有很大的发展空间来提高这一比例。”■

参考文献

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Kendall Powell 是科罗拉多州拉斐特市的一名自由科学作家。

鸣谢：“原文由美国科学促进会（www.aaas.org）发布在2020年11月20日《科学》杂志”。官方英文版请见https://www.science.org/content/article/can-patients-gut-microbes-help-fight-cancer。

《科学新闻》 (科学新闻2022年10月刊 科学·生命)